本文圍繞舒尼替尼化合物核心專利的無效宣告請求案的雙方爭論焦點，結合審查實踐，對涉及藥物化合物的專利審查中，如何判斷一種化合物是否被現(xiàn)有技術公開，無效請求程序中的舉證責任，以及馬庫什權利要求在無效程序中可接受的修改方式進行了探討。
本案的涉案專利為名稱為“吡咯取代的2-二氫吲哚酮蛋白激酶抑制劑”的發(fā)明專利（專利號：ZL01807269.0），該專利于2007年8月1日獲得授權，并將于2021年2月屆滿，其為舒尼替尼的核心化合物專利。“舒尼替尼” （商品名：Sutent） 是小分子多靶點受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生產和轉移的多重作用，于2006年在美國和歐洲獲批上市，并于2008年在我國上市。雖然，近幾年舒尼替尼全球銷售額逐年遞減，但是在2018年仍然實現(xiàn)了10.49億美元的全球銷售收入。
2019年5月，無效請求人石藥集團歐意藥業(yè)有限公司提起無效宣告請求。石藥集團歐意藥業(yè)有限公司開發(fā)的蘋果酸舒尼替尼膠囊，在2020年1月2日獲得國家藥監(jiān)局頒發(fā)的藥品注冊批件，為國內該品種首家獲批仿制藥。
涉案專利中涉及的式（I）的吡咯取代的2-二氫吲哚化合物具有蛋白激酶（PK，例如PDGF和VEGF激酶）調節(jié)能力，因而可用于治療和PK活性反常有關疾病，例如神經膠質瘤。具體地，涉案專利詳述了相關化合物針對PDGF和VEGF激酶的細胞活性，以及與上述兩種激酶相關的體內活性試驗。
請求人的主要無效理由為：證據(jù)3或證據(jù)6（證據(jù)3的優(yōu)先權文件）公開了化合物“二甲基舒尼替尼”，因此涉案專利權利要求1的化合物不具備新穎性；以及權利要求相對于證據(jù)6的化合物13不具備創(chuàng)造性。
三、馬庫什權利要求的修改
權利要求1的式（I）化合物撰寫為馬庫什權利要求的形式 :
“1. 式(I)化合物或其可藥用的鹽：
R12是-NR13R14、羥基、-C(O)R15、芳基和雜芳基；
針對無效請求人的意見，專利權人將權利要求1中基團R12限定為“-NR13R14”。上述修改涉及從R12的原有定義中刪除“羥基、-C(O)R15、芳基和雜芳基”。經判定，合議組認為所述修改方式不屬于并列技術方案的刪除，不符合專利審查指南允許的修改方式，因此不予接受。
實際上，馬庫什權利要求由于具有極強的概括性而在其范圍的解釋上以及可允許的修改方式上適用嚴格的評價基準。該基準主要來自最高人民法院作出的經典案例三共訴萬生藥業(yè)案（涉及專利號97126347.7）。根據(jù)該案例，以馬庫什方式撰寫的化合物權利要求屬于概括的技術方案，而不是并列的技術方案，也不是眾多化合物的集合；對馬庫什權利要求進行修改的原則應當是：不能因為修改而產生具有新性能和作用的一類或單個化合物；不允許任意刪除馬庫什權利要求的任一變量的任一選項。既然馬庫什權利要求本身被定性為不屬于“并列的技術方案”，那么刪除其中的“選項”不能認為是專利審查指南中規(guī)定的“并列技術方案的刪除”也是自然的。
司法實踐中之所以采用這樣嚴格的基準，主要是考慮到如果允許專利權人刪除任一變量的任一選項，是否會因此產生新的權利保護范圍存在不確定性。例如，可能通過刪除而最終得到從未公開過的具體化合物，由此不能使社會公眾具有穩(wěn)定的預期，從而不利于維護專利確權制度的穩(wěn)定。對此，筆者認為，在實踐中，專利權人和無效請求人（如仿制藥企業(yè)或者是作Me-too創(chuàng)新藥的藥企）都知曉涉案專利的馬庫什權利要求中核心方案一般是涵蓋上市藥物的方案，該核心方案所涉及的要素是專利權人和無效請求人爭議的核心，專利權人必然會盡一切努力保留這些核心要素，如本案中R12為-NR13R14定義是舒尼替尼所對應的核心要素。專利權人通過棄卒保車的策略，將R12其他定義刪除，而保留上述核心要素。因此，至少就本案而言，這些刪除非核心要素的修改方式實際上是公眾能夠預期的修改方式，而且修改完成后包含上市藥物的新馬庫什權利要求仍然為包含相同性能和作用的一類化合物。從這個角度講，本案中馬庫什權利要求的上述修改很難說不符合最高院上述判決中“允許對馬庫什權利要求進行修改的原則應當是不能因為修改而產生新性能和作用的一類或單個化合物”的原則，而且其修改方向也不會超出公眾的穩(wěn)定預期。因此，對馬庫什權利要求的任何基團的刪除都采用“一刀切”的全部否定的做法是否合理，可能還有待進一步考量。從國外的專利實踐來看，歐美國家類似情形的修改大多能夠得到允許。隨著我國創(chuàng)新藥企的快速成熟，筆者猜想，無效階段馬庫什權利要求修改標準或許會向歐美靠攏，并結合本國的實踐經驗而進一步地尋求專利權人和公眾利益的更理想的平衡。
合議組認為，本專利化合物以馬庫什通式的形式表示，馬庫什通式中包含R1-R7七個變量，其中變量R6又包含變量R10，R10又包含變量R11和R12，即7個變量中包含三個層次的變化，專利權人將如此多個和/多層變量中的一個變量R12定義的取代基進行了刪除，但這種刪除馬庫什權利要求中取代基某些選項的修改方式并不屬于無效宣告程序中并列技術方案的刪除，不符合審查指南對于無效宣告程序中修改方式的規(guī)定。
四、對現(xiàn)有技術是否公開了某一具體化合物的認定
本案雙方的爭議焦點之一在于：現(xiàn)有技術是否具體公開了“二甲基舒尼替尼”這一化合物。
請求人認為：證據(jù)3或證據(jù)6公開了通式形式的化合物2-吲哚滿酮，其可以由通式結構2表示的羥基吲哚原料和通式結構3表示的醛原料反應得到，結構2的羥基吲哚原料例舉有5-氟羥基吲哚，結構3的醛原料例舉有5-甲?；?2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺，本領域技術人員無需借助實際驗證即可確認二者反應后即得化合物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（即“二甲基舒尼替尼”），該化合物落入權利要求的保護范圍。專利權人則認為：證據(jù)3和證據(jù)6沒有公開每一個列舉的羥基吲哚與每一個列舉的醛反應所形成的具體3-吡咯烷基-2-吲哚滿酮化合物，因此其沒有公開上述化合物。合議組最終支持了專利權人的主張。
新穎性的判斷突出單獨對比原則。與馬庫什權利要求的解讀相類似，對比文件通式化合物中所公開的各個取代基的隨機組合而獲得的化合物通常不能認為是對比文件所具體公開的內容。在本案中，對比文件只是寬泛地記載了通式化合物的制備方法，且所用原料舉例中提及了對應于本專利化合物的原料化合物；但是其既沒有公開這些原料用于制備本發(fā)明具體化合物的方法，也沒有公開最終制備獲得了本專利具體化合物。因此，不能認為該化合物已被對比文件具體公開。
在這個問題上，該無效決定的讀者可能會聯(lián)想到，本案的請求人的主張是否是基于《審查指南》中規(guī)定的“推定缺乏新穎性”，推定證據(jù)3和6公開了二甲基舒尼替尼，因而權利要求1沒有新穎性。筆者也注意到，在國家知識產權局對此案的“典型意義”所作出的詮釋中也指出：我國《專利審查指南》規(guī)定，專利申請要求保護一種化合物的，如果在一份對比文件里已經提到該化合物，即推定該化合物不具備新穎性。該案對于判斷現(xiàn)有技術是否“提到”所述化合物，也即對現(xiàn)有技術公開內容的認定提供了可供借鑒的審查思路（http://reexam.cnipa.gov.cn/alzx/fswxsdaj/22204.htm）。
筆者認為，就本案而言，推定缺乏新穎性并不適用。關于推定缺乏新穎性，《審查指南》中規(guī)定：專利申請要求保護一種化合物的，如果在一份對比文件里已經提到該化合物，即推定該化合物不具備新穎性，但申請人能提供證據(jù)證明在申請日前無法獲得該化合物的除外（《專利審查指南》第二部分第十章第5.1節(jié)）。如上文討論的，根據(jù)單獨對比原則，證據(jù)3和6中并沒有具體“提到”二甲基舒尼替尼，因此推定缺乏新穎性的前提即不存在。也即，本案的新穎性判斷無需借助有關“推定缺乏新穎性”的審查基準，而只需要在實體法意義上進行新穎性判斷，即現(xiàn)有技術是否實際獲得了該化合物。
所屬領域技術人員有理由認為所述“5-甲?；?2，4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺”僅是作為式3所示原料的列舉，屬于對合成方法的一般性描述范疇，沒有證據(jù)表明證據(jù)3進一步將每一個式2化合物和式3化合物所涉及的具體原料均用于合成了最終的通式（1）范圍內的某個具體產物。請求人從證據(jù)3中41個式2原料和3個式3原料中選擇了兩個具體原料化合物所推導出的“二甲基舒尼替尼”并非證據(jù)3實際合成的化合物，因此證據(jù)3并未公開“二甲基舒尼替尼”。
五、舉證責任的分配規(guī)則和思路
本案雙方爭議的另一個焦點在于：請求人有關本專利相對于證據(jù)6的化合物13在PDGF和VEGF兩種激酶調節(jié)活性方面效果相當?shù)闹鲝埵欠癯闪ⅰ?/section>
根據(jù)《專利審查指南》的規(guī)定，無效程序中舉證責任的分配也遵循“誰主張，誰舉證”的一般原則，當事人對自己主張的無效請求所依據(jù)的事實或者反駁對方無效宣告請求所依據(jù)的事實有責任提供證據(jù)加以證明。而沒有證據(jù)或者證據(jù)不足以證明當事人的事實主張的，由負有舉證責任的當事人承擔不利后果。
在無效宣告程序中，請求人作為主張專利無效的一方自然需要承擔舉證的責任。因此，無效請求人所提交的證據(jù)應當充分支持其主張，其無效請求才能被認可。在本案中，請求人主張了“本專利的化合物與證據(jù)6的化合物13技術效果相當”，并主要提供了證據(jù)6以及證據(jù)3，以支持其主張。仔細核實申請人所提供的證據(jù)可以獲知，雖然證據(jù)6公開了化合物13對于PDGF的IC50值，但是由于涉案專利與證據(jù)6針對PDGF活性的生化試驗方法不同，導致兩者針對PDGF活性數(shù)據(jù)無法直接做比較；此外，對于VEGF的體外活性、PDGF和VEGF的細胞試驗及其結果，以及體內試驗及其效果，證據(jù)6并未提及化合物13的相應活性，因而請求人所提供的證據(jù)也無從證明證據(jù)6中化合物13的上述幾個方面的活性與本專利相當?？梢?，請求人所提供的現(xiàn)有證據(jù)明顯不足以支持其主張，因此請求人需要承擔舉證不利的后果。實際上，通常來講，在藥物化合物領域，除非現(xiàn)有技術證據(jù)的活性測定方法與涉案專利相同，否則很難基于該證據(jù)來比較現(xiàn)有技術與涉案專利化合物之間的活性優(yōu)劣。
而另一方面，對于專利權人來說，專利說明書中已經完整而充分地記載了相關化合物針對PDGF、VEGF等蛋白激酶的體外生化實驗活性，以及針對結腸癌、肺癌、神經膠質瘤和表皮樣癌的體內和體外活性。在無相反證據(jù)的情況下，涉案專利所記載的內容能夠證明其化合物具有相關活性。因而作為專利權人一方來說，無需承擔進一步的舉證責任。
在藥物領域，進行對比實驗是本領域認可的能夠驗證化合物活性優(yōu)劣的有效手段，在無效階段，若能夠提供出能夠得到合議組認可的對比實驗證據(jù)當然是比較有利的。但是姑且不考慮提交這樣的實驗證據(jù)的難度，筆者認為由請求人而非專利權人來承擔這樣的舉證責任確實有其合理性。一方面，根據(jù)“誰主張，誰舉證”的原則，無效請求人應當承擔該責任；另一方面，請求人作為主張專利無效的一方，理應充分了解涉案專利的實驗方案，也有充足的時間進行對比實驗研究。相反，作為專利權人，特別是在涉案專利涉及重大經濟利益時，經常會收到來自不同仿制藥企業(yè)的多次無效請求，而且這些無效請求可能涉及不同的證據(jù)，因而，在歷次專利權無效宣告請求案件中，要求由專利權人提供不同對比實驗，必然將過多的舉證責任轉嫁給專利權人，從程序公平、舉證期限、成本等方面考慮，均對專利權人有失公允。
就證據(jù)6和證據(jù)3而言，首先其僅公開了PDGF的生化試驗及其結果，且請求人認為本專利與證據(jù)6生化試驗方法不同，不能直接進行結果比較。因此本領域技術人員難以確定在PDGF的生化試驗方面本專利和證據(jù)6是活性相當?shù)?。其次，所述證據(jù)均沒有公開PDGF和VEGF的細胞試驗及其結果；而對于體內試驗，證據(jù)3公開的是化合物5的體內試驗，化合物5的體內試驗結果不能代表化合物13的體內試驗結果。因此，即便本領域技術人員認可證據(jù)6化合物13對于PDGF在生化試驗中具有調節(jié)活性，也無法預期所述化合物對于PDGF和VEGF兩種激酶在細胞試驗和體內試驗中也具有調節(jié)活性，故請求人僅依據(jù)證據(jù)6和證據(jù)3不能證實本專利的化合物與證據(jù)6的化合物13技術效果相當。
六、小結
眾所周知，新藥領域的創(chuàng)新成本非常高，往往耗費10-15年以上及平均26億美元開發(fā)成本才能獲得最終令患者受益的成功創(chuàng)新藥。為了維護藥物研發(fā)企業(yè)的合法權益，促進藥物研發(fā)創(chuàng)新，專利無效宣告程序中由無效請求人承擔證明涉案專利不符合專利法相關規(guī)定的舉證責任。特別是在無效請求人的主張需要得到對比實驗證據(jù)支持的情況下，提供對比實驗證據(jù)的責任應當由無效請求人來完成。在藥物化合物領域，雖然在分析對比文件的實際公開內容時要面對本領域特有的一些技術問題，但是和其他領域一樣，在評判化合物新穎性過程中也要嚴格遵循單獨對比原則。再有，為了盡力平衡專利權人和公眾之間的利益，無效程序中對馬庫什權利要求的修改方式也進行了嚴格的限制。
